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据国家知识产权局近期发布的口审公告，阿里拉姆制药旗下申请号为“2013800639305”、发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利被提起无效宣告请求。

这是一项与药品专利相关的诉讼请求。一旦其无效宣告请求最终获得支持，就意味着该项专利无效或者部分无效。请求方就可以按照范围使用该项申请号下的技术和方法。在这样的诉讼请求背后，也意味着又有药企打起了专利战。

案件涉及的PCSK9靶点是降脂药领域的热门靶点，全称是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9.目前，国内已有两款进口抗PCSK9单抗获批上市，尚无国产抗PCSK9单抗获批，全球范围内则有三款PCSK9单抗获批上市。

公告显示，该无效宣告请求人为李彩辉。李彩辉为君实生物控股子公司君拓生物的知识产权负责人，公开资料显示，李彩辉还有三生制药集团知识产权高级总监的任职经历。

案件的另一方——阿里拉姆制药(Alnylam Pharmaceuticals)是RNAi领域(RNA interference，核糖核酸干扰)的公司，专门从事RNAi疗法的发现、开发和商业化。

据该项专利的说明书显示，这项发明的专利申请日期是2013年12月5日。专利内容涉及：靶向PCSK9基因的RNAi剂，例如双链RNAi剂；和使用这类RNAi剂来抑制PCSK9表达的方法以及治疗患有脂质失调，例如高脂血症的受试者的方法。这也意味着，阿里拉姆制药公司在很早之前就对PCSK9 iRNA这样的组合方式进行了专利保护。

当前，原本出自阿里拉姆制药的PCSK9 RNAi降脂类产品Inclisiran已被收购至诺华旗下。2020年12月，Inclisiran在欧洲获批用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，不过产品尚未在国内获批。2021年7月，Inclisiran国内首针在海南博鳌乐城先行区博鳌超级医院完成注射，首批可注射医院还包括海南省人民医院乐城院区。

4月6日，就前述事件，诺华方面在接受界面新闻时表示，目前公司已知晓该案件，但无法对正在进行的案件发表评论。截至发稿时，君实生物尚未做出回应。4月6日下午，君实生物港股涨超8%。

目前，据君实生物2022年度年报，其旗下涉及PCSK9靶点的在研产品为昂戈瑞西单抗(代号JS002)，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。2023年2月，昂戈瑞西单抗两项主要关键注册临床研究(研究编号：JS002-003和JS002-006)均已顺利完成，并且均达到主要研究终点。公司计划于今年向国家药监局提交该产品的新药上市申请。

此外，该君实生物当前也拥有siRNA药物研发平台，有靶向血管生成素样蛋白3信使RNA的小干扰RNA药物(代号 JS401)，拟主要用于高脂血症等治疗。今年初，这一产品申报临床，这也是君实申报的首个siRNA新药。

而从本次专利申请上看，君实生物应当也在研发Inclisiran的生物类似药、或是同类产品，对Inclisiran的专利无效申请将有助于君实生物后续产品的上述销售。

2018年7月31日，安进的依洛尤单抗(商品名：瑞百安)在国内获批，适应症为用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症，是首个在国内获批的PCSK9抑制剂。2019年1月28日，该产品新增获批适应症，可用于降低心血管事件风险。由此，其再度成为国内首个获批用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂。

2019年12月，赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗注射液(商品名：波立达)同时获批两个适应症，即可用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件预防，以及原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)和混合性血脂异常中降低低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗。

有意思的是，在海外，安进与赛诺菲/再生元曾就PCSK9抑制剂打过一场反转不断的专利战。

PCSK9抑制剂被认为是为降脂提供了一种全新的治疗模式，被视作是他汀类药物之后的重磅品种，但此类单抗药物价格普遍较高，其在2021年全球创收的规模为15.5亿美元。在PCSK9领域，信达生物、恒瑞医药、康方生物、君实生物的产品处于研发的第一梯队。

和安进、赛诺菲/再生元的这款产品相比，当前诉讼案件是“升级的PCSK9”，涉及PCSK9和iRNA的组合使用。而仅从君实生物的最新发布的年报中，还尚未看到有这样组合的产品被信披。这也反映出创新药竞争激烈的大背景下，君实生物或许正在提前布局这一类的产品。

目前，全球获批产品中，只有诺华于2019年耗费97亿美金通过收购The Medicines获得的siRNA基因疗法药物Inclisiran带上了这一“组合拳”。它也是在除了安进、赛诺菲/再生元之外的第三款PCSK9获批产品。

从原理上看，RNAi是一种基因沉默现象，利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因，也就是持续抑制发挥药效。作为一款创新产品，Inclisiran最大的特色为患者每年仅需两次皮下注射即可获得降脂疗效。其背后正是基于小干扰核酸的作用机制，可持续抑制肝脏PCSK9的合成，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。作为对比，其同类产品的使用频率为每两周皮下注射一次。

不过，整体来看，RNAi并非是新兴技术，此前由于其稳定性、体内递送技术等原因，这类药物研发被认为是创新药的“一大泡沫”，也一度陷入低谷，直至阿里拉姆制药公司在2018 年被美国食品药品监督管理局获批了一款用于用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性(hATTR)的药，RNAi领域再度成为焦点。当前，利用RNAi治疗乙肝，也是该技术的研发方向。

从国内企业布局来看，目前该领域相对空白，瑞博生物的SR043、RBD106以及苏州星曜坤泽生物的HT101这3款国产siRNA产品已进入临床阶段(含申报临床)。

（文章来源：界面新闻）